Wpływ czynnika martwicy nowotworów u osób zdrowych

Biorąc pod uwagę, że obecnie istnieje konsensus co do centralnej roli czynnika martwicy nowotworów w patogenezie wstrząsu septycznego, badanie van der Poll et al. (Wydanie z 7 czerwca), w którym normalni pacjenci otrzymali czynnik martwicy nowotworu, są terminowe i ważne. Zgadzam się z ich wnioskiem – opartym na podwyższonych poziomach peptydu aktywacyjnego czynnika X i fragmentu protrombiny F1 + 2 – że powszechny szlak krzepnięcia jest prawdopodobnie aktywowany początkowo przez czynnik tkankowy. Jednak ich wniosek, że wewnętrzna ścieżka, w szczególności system kontaktowy, nie został aktywowany, opiera się na wyborze grupy testów, które mogą nie odzwierciedlać takich zmian.
Zarówno czynnik XII, jak i prekallikreina były mierzone za pomocą testu radioimmunologicznego, ale nie metodami funkcjonalnymi. Przez ostatnie 12 lat było oczywiste, że w warunkach septycznych, takich jak dur brzuszny2, stężenie antygenu prekallikreiny pozostaje niezmienione, podczas gdy aktywność funkcjonalna, która nie została zmierzona przez tych badaczy, maleje. Co więcej, tę samą zmianę – spadek aktywności funkcjonalnej z normalnym lub nawet podwyższonym poziomem antygenu – zgłaszano w posocznicy związanej z zespołem niewydolności oddechowej u dorosłych3 dla kininogenu o wysokiej masie cząsteczkowej przed kalikreiną (nie mierzonego w badaniu van der Poll) i inhibitor C1. Co więcej, ta sama grupa badaczy doniosła4, że podwyższone poziomy kompleksów inhibitorów kallikreiny-C1 i kompleksów inhibitora czynnika Xlla-C1 często nie odzwierciedlały odpowiednio stopnia aktywacji kontaktowej.
Niedawno opisaliśmy5 nowy test kanapkowy immunoenzymatyczny związany z enzymem, wykorzystujący unikalne monoklonalne przeciwciało 5 prekalikrynowe dla kompleksów .2-makroglobulino-kalikreiny (.2M-Kal). Za pomocą tego testu wykazaliśmy, że poziomy tego kompleksu występują w klinicznej posocznicy z niedociśnieniem lub bez, 5 u zdrowych ochotników, którym podano endotoksynę, 6,7, a u pawianów podawano zarówno subletalne, jak i letalne ilości Escherichia coli. Ponadto stężenie .2M-Kal odzwierciedla stopień zaawansowania choroby. Prawdopodobnie klirens .2M-Kal jest znacznie wolniejszy niż kallikreiny-C1 kompleksów inhibitorowych i jest podobny do klirensu dwufazowego uprzednio odnotowanego dla kompleksów .2-makroglobuliny-plazminy. [9]
Dopóki badania z czynnikiem martwicy nowotworu nie są monitorowane za pomocą testów funkcjonalnych i antygenu dla prekursorów systemów kontaktowych i testów .2M-Kal, założenie, że układ kontaktowy nie jest aktywowany bezpośrednio lub pośrednio przez czynnik martwicy nowotworu, jest nieuzasadnione.
Robert W. Colman, MD
Temple University School of Medicine, Filadelfia, PA 19140
9 Referencje1. van der Poll T, Büller HR, ten Cate H i in. . Aktywacja krzepnięcia po podaniu czynnika martwicy nowotworu do normalnych osób. N Engl J Med 1990; 322: 1622-7.
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Colman RW, Edelman R, Scott CF, Gilman RH. . Aktywacja i hamowanie kalikreiny osocza podczas duru brzusznego. J Clin Invest 1978; 61: 287-96.
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Carvalho achéal, DeMarinis S, Scott CF, Silver LD, Schmaier AH, Colman RW . Aktywacja układu kontaktowego proteolizy w osoczu w zespole niewydolności oddechowej dorosłych. J Lab Clin Med 1988; 112: 270-7.
MedlineGoogle Scholar
4. Nuijens JH, Huijbregts CCM, Eerenberg-Belmer AJM, i in. . Oznaczanie ilościowe inhibitora czynnika XIIa-C1 w osoczu i kompleksów inhibitorów kallikreiny-C1 w posocznicy. Blood 1988; 72: 1841-8.
Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Kaufman N, strona J, Pixley RA, i in. . Kompleks alfa-2-makroglobulina (.2M) -kallikreina (Kal) – marker niedociśnienia posocznicowego. Clin Res 1990; 38: 269A. abstrakcyjny.
Google Scholar
6. Veloso D, Silver LD, Hahn S, Colman RW. . Monoklonalne przeciwciało przeciwko prekallikreinie w osoczu przeciw ludzkiemu, które hamuje aktywację prekalikreiny przez czynnik XIIa na powierzchni. Blood 1987; 70: 1053-62.
Web of Science MedlineGoogle Scholar
7. de la Cadena RA, Suffredini AF, Kaufman N i in. . Aktywacja układu kalikreina-kinina po podaniu endotoksyny normalnemu ochotnikowi. Clin Res 1990; 38: 346A. abstrakcyjny.
Google Scholar
8. Pikley RA, de la Cadena RA, Wyshock E, Parrillo JE, Colman RW. . Rola układu kontaktowego w letalnej hipotensyjnej hipoksji u pawianów. Clin Res 1990; 38: 345A. abstrakcyjny.
Google Scholar
9. Gonias SL, Pizzo SV. . Chemiczne i strukturalne modyfikacje .2-makroglobuliny: wpływ na wiązanie receptora i endocytozę badano w modelu in vivo. Ann NY Acad Sci 1983; 421: 457-71.
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Mam poważne obawy dotyczące eksperymentów zgłoszonych przez van der Poll et al. o aktywacji krzepnięcia po podaniu czynnika martwicy nowotworu normalnym osobnikom. Chociaż badanie zostało zatwierdzone przez instytuty badań instytucjonalnych i etyki … i uzyskano pisemną świadomą zgodę wszystkich podmiotów , nie można nie zastanawiać się, jak naprawdę poinformowana była zgoda.
Kim jest sześciu zdrowych mężczyzn w wieku od 27 do 33 lat, którzy zgłosili się do udziału w badaniu . Czy ci ludzie wynagrodzili się finansowo. Czy byli świadomi istotnego ryzyka związanego z wstrzyknięciem czynnika martwicy nowotworu. Czy zdawali sobie sprawę, że wszyscy odczuwają silny ból głowy i nudności i że połowa z nich również wymiotuje, zaczynając już po 10 minutach od wstrzyknięcia i trwając przez kilka godzin. Czy mieli świadomość, że wszyscy będą mieli wzrost temperatury ciała, poprzedzony dreszczami. Chociaż wszyscy badani w pełni doszli do końca eksperymentu, wyniki mogły być katastrofalne. Badacze stwierdzili, że pojedyncze wstrzyknięcie czynnika martwicy nowotworu indukuje szybką i utrzymującą się aktywację wspólnej ścieżki krzepnięcia . Ci zdrowi wolontariusze byli więc zagrożeni poważną zakrzepicą, a może nawet śmiercią.
Próbowanie eksperymentalnego leczenia pacjenta, dla którego nie jest dostępna standardowa terapia, może być moralnie uzasadnione z uwagi na potencjalne korzyści eksperymentalnego leczenia. Nawet badania toksyczności w fazie I nowych leków u pacjentów z zaawansowanym rakiem są związane z możliwością korzyści terapeutycznych dla pacjenta w uzupełnieniu do ryzyka. Jednakże, aby wstrzyknąć szkodliwą i toksyczną substancję, taką jak czynnik martwicy nowotworu, zdrowym ochotnikom, którzy nie czerpią z tego żadnych korzyści, jest moralnie niesprawiedliwy w świetle poważnych skutków ubocznych Stosunek ryzyka do korzyści w tym przypadku to ryzyko i brak korzyści.
Fred Rosner, MD
Queens Hospital Center Przynależność do Long Island Jewish Medical Center, Jamajka, NY 11432
Powyższe listy zostały odesłane do autorów danego artykułu, którzy oferują następując
[przypisy: bolący guzek pod pachą, endometrium w fazie sekrecji, narośl na odbycie ]