Synergistyczne polimorfizmy receptorów 1- i 2C-adrenergicznych i ryzyko wystąpienia zastoinowej niewydolności serca ad

Kombinacja zwiększonego uwalniania norepinefryny i zwiększonej reaktywności receptora była hipotetycznie uważana za czynnik ryzyka niewydolności serca. Podjęliśmy badania mające na celu ustalenie, czy funkcjonalne polimorfizmy wybranych receptorów adrenergicznych mogą być ważnymi czynnikami takich zmian. Podstawę naszej hipotezy podsumowano na rycinie 1. Prekompletne receptory .2-adrenergiczne (podtypy .2A i .2C) regulują uwalnianie norepinefryny z nerwów współczulnych serca. 9 Wspólny kodowany polimorfizm genu dla receptora .2C-adrenergicznego – delecja czterech kolejnych aminokwasów (Del322-325) – powoduje istotną utratę funkcji receptora pośredniczonego przez agonistę w transfekowanych komórkach10. Utrata prawidłowego autoinhibicyjnego sprzężenia zwrotnego synaptycznego spowodowanego tą dysfunkcją spowodowałaby zwiększone presynaptyczne uwalnianie norepinefryny9. 11,12 Postawiliśmy więc hipotezę, że osoby z tym wariantem receptora .2C-adrenergicznego będą narażone na zwiększone ryzyko niewydolności serca.
Noradrenalina uwalniana z sercowych nerwów współczulnych aktywuje receptory .1-adrenergiczne miocytów, które sprzęgają się ze stymulującym białkiem G Gs, aktywując cyklazę adenylylową i zwiększając wewnątrzkomórkową cykliczną AMP (cAMP). Poprzez późniejszą fosforylację kilku wewnątrzkomórkowych białek za pomocą zależnej od cAMP kinazy białkowej A, taka aktywacja receptorów .1-adrenergicznych kończy się wzrostem inotropii serca, lusitropii i chronotropii. Dwa powszechne polimorfizmy receptorów .1-adrenergicznych w populacji ludzkiej prowadzą do glicyny (.1Gly389) lub argininy (.1Arg389) w pozycji aminokwasowej 389 w domenie sprzęgającej Gs.13 W systemie ekspresji rekombinowanych komórek, .1Arg389 o wiele większa zdolność do sprzęgania się z cyklazą adenylilową niż .1Gly389,13 Rozważaliśmy zatem możliwość, że .1Arg389 może również predysponować osoby do niewydolności serca. Postawiliśmy hipotezę, że osoby z wariantami .2CDel322-325 i .1Arg389 będą najbardziej narażone na niewydolność serca, ponieważ uwalnianie norepinefryny i aktywność receptora .1-adrenergicznego zostaną jednocześnie wzmocnione. Aby zbadać, czy te warianty same lub w połączeniu stanowią czynniki ryzyka rozwoju niewydolności serca, genotypowaliśmy te loci u 348 osób: 159 pacjentów z dobrze scharakteryzowaną niewydolnością serca i 189 osób z grupy kontrolnej.
Metody
Osoby badane
Protokół został zatwierdzony przez instytucjonalną komisję odwoławczą Uniwersytetu Cincinnati, a podmioty wyraziły pisemną świadomą zgodę. Zarówno osoby kontrolne, jak i pacjenci z niewydolnością serca pochodzili z większego obszaru Cincinnati. Pacjenci byli rekrutowani z University of Cincinnati Heart Failure Program między 2 stycznia 1999 r. I 2 stycznia 2001 r., Przez zapisanie kolejnych kwalifikujących się pacjentów, którzy zgodzili się wziąć udział w badaniu genetycznym. Około 50 procent pacjentów objętych Programem Niewydolności Serca jest kierowanych przez kardiologów środowiskowych, około 40 procent jest kierowanych przez lekarzy w tym ośrodku opieki trzeciej generacji, a około 10 procent jest samoprzyjętych. Kryteria włączenia do badania obejmowały wiek od 20 do 79 lat, frakcję wyrzutową lewej komory mniejszą niż 35 procent, niewydolność serca w klasie II, III lub IV New York Heart Association oraz rozpoznanie kardiomiopatii idiopatycznej lub kardiomiopatii niedokrwiennej
[hasła pokrewne: świąd sromu w ciąży, krem arganowy, kwasy aha i bha ]
[podobne: endometrium w ciąży wymiary, endometrium w fazie sekrecji, relanium ulotka ]