Synergistyczne polimorfizmy receptorów 1- i 2C-adrenergicznych i ryzyko wystąpienia zastoinowej niewydolności serca ad 7

Receptory .2-adrenergiczne wyrażane na presynaptycznych nerwach współczulnych serca u ludzi hamują uwalnianie norepinefryny neuroprzekaźnika.8 Badania u myszy, u których inaktywowano geny receptorów .2A-adrenergicznych i .2C-adrenergicznych, wskazują, że receptor .2C-adrenergiczny hamuje norepinefrynę uwalnianie w warunkach podstawowych (tj. z niskimi częstotliwościami stymulacji) .9 U takich myszy rozwija się ciężka kardiomiopatia.9 Badania te sugerują zatem, że czynniki, które obniżają funkcję receptora .2C-adrenergicznego, prowadząc do przedłużonego uwalniania norepinefryny, mogą stanowić czynniki predysponujące do rozwój niewydolności serca. Ludzki polimorfizm .2C-adrenergiczny Del322-325 powoduje delecję czterech aminokwasów w domenie sprzęgającej białko G, co znacznie zmniejsza funkcję tych receptorów (o około 85 procent) w transfekowanych komórkach. Receptor .1-adrenergiczny jest dominującym receptorem .-adrenergicznym ulegającym ekspresji na kardiomiocycie i reaguje na krążącą adrenalinę oraz na miejscową norepinefrynę pochodzącą z nerwów współczulnych serca.1,2 U gryzoni trwała aktywacja receptorów .1-adrenergicznych z infuzji .- agoniści powodują hipertrofię, a transgeniczna nadekspresja serca receptorów .1-adrenergicznych powoduje postępującą kardiomiopatię i niewydolność serca.21,22 Z tego względu uważamy receptor .1Arg389 za możliwy czynnik ryzyka niewydolności serca, ponieważ powoduje on wzrost o około 200 procent w stymulowanej agonistycznie aktywności w transfekowanych komórkach w porównaniu z receptorem .1Gly389.13
Nasze wyniki ujawniły znaczne ryzyko niewydolności serca u czarnych osobników, którzy byli homozygotyczni pod względem obu polimorfizmów. Interakcja między dwoma wariantami jest najprawdopodobniej spowodowana faktem, że receptory reprezentują dwie krytyczne ścieżki przekazywania sygnałów w szeregu: miejscowa produkcja norepinefryny i indukowana norepinefryny aktywacja docelowego receptora. Synergistyczny, a nie tylko addytywny, charakter interakcji może wynikać z faktu, że aktywacja receptorów łączących się z białkami G wiąże się z wyraźną amplifikacją sygnału.23,24 Ponieważ więcej polimorfizmów genów w obrębie ścieżek wieloetapowych jest wykrywanych i scharakteryzowanych, inne przykłady takie interakcje mogą się ujawnić.
Nasze badanie rodzi szereg prowokacyjnych pytań dotyczących potencjalnej klinicznej przydatności do oznaczania tych genotypów u pacjentów z niewydolnością serca lub przerostem lewej komory serca oraz u osób bezobjawowych bez objawów patofizjologii serca. Biorąc pod uwagę wielkość odkryć i właściwości sygnalizacyjne tych wariantów receptorów in vitro, obecność tego specyficznego genotypu dwóch locus może wskazywać na potrzebę ukierunkowanej farmakologicznej terapii z agonistami receptorów .2-adrenergicznych, antagonistami receptora .-adrenergicznego, lub obie. Obecne badanie nie zostało zaprojektowane w celu ustalenia potencjalnych skutków genotypu w odpowiedzi na leczenie. Badania kliniczne z agonistami receptorów .2-adrenergicznych, takimi jak klonidyna, nie wykazały stałej poprawy wskaźników rzutu serca.25-29 Obserwowana niejednorodność odpowiedzi agonistów mogła być spowodowana obecnością u niektórych podmiotów receptora .2C-adrenergicznego. wielopostaciowość
[podobne: bolący guzek pod pachą, ubm oka, urolog warszawa nfz ]
[przypisy: bolący guzek pod pachą, ufnalewski, sluz w kale ]